神经免疫学论文 [抑郁症的心理神经免疫学研究：细胞因子的作用]

　　摘要　免疫系统在一些心理精神障碍中具有重要作用，抑郁症可看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病。生理应激和心理应激能激活免疫系统，导致细胞因子的产生，从而影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与行为改变有关的信息过程。细胞因子不仅由免疫活性细胞分泌，也能被神经胶质细胞和神经细胞合成和分泌，它在抑郁症中的作用可能会在揭示抑郁障碍机制上有新突破，并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域。
　　关键词　心理神经免疫学，抑郁性障碍，细胞因子。
　　分类号　B845
　　
　　抑郁症是目前危害人类健康和情感性行为的主要疾病，其发病率正迅速攀升，WHO预测，到2020年抑郁症将在疾病的总负担中排名第二。在中国，有超过2600万的人患有抑郁症，约10％～15％的抑郁症患者死于自杀。对抑郁症的病因和机制的探讨是治疗和预防抑郁障碍的必要途径。以往的研究多集中于对神经系统改变的研究，而从心理神经免疫学的角度来看，慢性应激是抑郁症产生的重要原因。各种应激能导致免疫激活，而脑不再是免疫豁免器官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从而提出了一个问题：即免疫系统除了在正常发生的脑一免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行为障碍的神经病理过程中具有一定作用?越来越多的研究表明免疫系统确实在一些心理精神障碍中具有作用，抑郁症可被看作是一种心理神经免疫紊乱性疾病。早年的研究发现抑郁症患者的细胞免疫功能和免疫细胞数目出现改变，主要包括有丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应降低、白细胞数目增加、自然杀伤细胞的数目和活性以及淋巴细胞亚群数目的改变。而近年来的研究则强调了抑郁症患者的免疫激活，即免疫激活产生的细胞因子能影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与抑郁性行为改变有关的信息过程。抑郁症的细胞因子模型已从心理应激、躯体应激、免疫干预等方面进行论证(图1)。细胞因子在抑郁症中的作用可视为近20年来心理神经免疫学上最令人兴奋的新进展，并可能作为今后药物治疗的靶点进入临床领域。
　　
　　
　　1　细胞因子概述
　　
　　1.1　外周细胞因子的产生
　　细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子。它包括白介素(interleukin，IL)、干扰素(interferon，IFN)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等几类，根据在炎症反应中的不同作用又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。炎性细胞因子直接和间接参与炎性过程，如：IL-1，IL-6，IFN-7和ZNF-α。而抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和炎性调节子的产生抵抗免疫应答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性细胞因子中的TNF，IL-1，IL-6和趋化性细胞因子又被称为前炎性细胞因子，是启动炎症反应的关键细胞因子，可以由脂多糖(lipopoIysacchafide，LPS)诱导。
　　外周细胞因子生成的数量主要依赖免疫激活的状态。在急慢性细菌感染和组织损伤等病理情况下，免疫系统被激活，单核一巨噬细胞活动增加，前炎性细胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α产生和释放增加。在病毒感染的情况下，激活的T细胞分泌TNFs起主要作用。躯体应激(如感染，慢性炎症和组织损伤)和心理应激如恐惧、慢性温和应激都可以影响前炎性细胞因子的产生，能够导致大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。
　　
　　1.2　外周细胞因子的脑内信号传导
　　多数细胞因子是相对较大的亲水性分子，因而外周产生的细胞因子一般不太容易通过血脑屏障，但是它们可以通过慢通道(体液直接通路)和快通道(神经间接通路)将信号传到中枢神经系统，与中枢自身产生的细胞因子一起影响中枢神经系统功能，发挥细胞因子的中枢效应。
　　慢通道：血液中的细胞因子可从血脑屏障的某些缺失位点如脉络从、室周器官和中隔等处进入脑实质内。在病理状态下细胞因子本身能够损坏血脑屏障的完整性，导致各种炎性细胞和细胞因子进入脑内。除了被动扩散，血液中的细胞因子进入脑内的另一种可能机制是由特定的载体蛋白将细胞因子主动转运到脑内。已经发现IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α的转运机制，进入脑实质的外周细胞因子与脑内各种细胞表面的细胞因子受体结合发挥作用。另外，血液内的细胞因子也可以与血管内皮细胞的受体结合，导致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，将细胞因子信号传入中枢神经系统。
　　快通道：细胞因子激活迷走神经，经其传入孤束核，将信号传入大脑。尽管在迷走神经末梢未找到细胞因子受体，但在其周围的副神经节上发现密集的IL-1结合位点，这些副神经节与迷走神经纤维有突触联系，推测副神经节可能在接受细胞因子作用后激活迷走神经。研究表明外周注射LPS可以激活脑内迷走神经的初级投射区孤束核、二级投射区臂旁核、下丘脑室旁核、视上核、杏仁核中部、和终纹床核，而隔膜下切除迷走神经可削弱这些脑区的即刻早基因的表达。直接刺激迷走神经末端持续2小时后，迷走神经的传入冲动导致下丘脑和海马区域IL-1β和IL-1β mRNA的表达增强。这说明单独刺激传入迷走神经可以诱导大脑IL-1β的产生，迷走神经在感染和炎症期间对传达外周信号到达大脑起了重要的作用。
　　
　　1.3　脑内细胞因子的产生及作用
　　除了外周细胞因子通过上述各种通道对大脑产生信号作用之外，目前发现在大脑内也存在各种细胞因子。在各种应激和损伤的情况下，中枢神经系统的星形胶质细胞和小胶质细胞也能产生细胞因子及其受体，包括IL-1，IL-6，TNF-α和IFN-γ等。Borsody等运用IL-1受体拮抗剂脑内注射的方法，有力地证明了细胞因子的脑内作用。Craft等发现小鼠实验性脑梗塞后出现的快感丧失等抑郁症状可被IL-1受体拮抗剂治疗恢复，证明小鼠脑梗塞后出现的抑郁是由IL-1的脑内作用所到。
　　脑内小胶质细胞与外周巨噬细胞在胚胎发生上都起源于骨髓，在功能上也十分相似。小胶质细胞可能是前炎性细胞因子在中枢的主要的贮藏所。在对各种应激和伤害性刺激的反应中，小胶质细胞释放的细胞因子可能参与有关疾病的认知和情感过程。
　　
　　2　细胞因子与抑郁障碍的关系
　　
　　2.1　抑郁症细胞因子假说的提出
　　第一篇关于细胞因子诱导病态行为的报告是由Aubert等人于1995年在Brain，Behavior，and Immunity杂志上发表的。Yinniya是第一个将病态行为与抑郁进行类比的生理心理学家，他用实验证明了那些被细胞因子作用过的大鼠，对糖精水的奖励不再感兴趣；而其中一些可通过慢性给予抗抑郁药物进行预防。这样，细胞因子诱导的病态行 为的概念渐渐融合到精神健康领域，病态行为开始被表述为抑郁行为。Maes是第一个提出抑郁病人的免疫状态与急性病反应相似的心理学家，并且倡导了“抑郁症的巨噬细胞理论”。根据这一理论，在急性病反应中前炎性细胞因子作用于大脑，引起抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁症的炎性应答系统模型”(inflammatory response model of depression)，认为抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活通过释放前炎性细胞因子导致与抑郁症相关的各种行为、神经内分泌和神经生化改变。这种假说也被表述为“抑郁症的细胞因子假说”。此后该假说被研究者们从多方面反复论证。
　　
　　2.2　细胞因子与抑郁症关联的动物研究
　　脂多糖(LPS)能有效地刺激前炎性细胞因子(IL-1、IL-6、ZNFα及IFNT)的产生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的动物研究模型。给大鼠施用LPS可减少大鼠获取糖精溶液的频率，反映快感丧失，这是抑郁的基本症状。IL-1和LPS也引起动物体温升高、活动减少、食欲减退、痛觉过敏、探究环境的兴趣下降、性驱力减弱等，类似人类抑郁症的表现。实验还发现，抗抑郁药治疗大鼠3～5周可阻止LPS对大鼠快感丧失的诱导作用。如Shen等使用NE选择性再摄取抑制剂去甲丙咪嗪获得这种效果：Yirmiya等使用5-HT选择性再摄取抑制剂氟西汀也获得了类似结果。Castanon等的研究提示抗抑郁药可影响LPS对IL-1生成的诱导。近来潘玉琴等发现LPS免疫激活的细胞因子能够导致动物出现明显的抑郁性行为，但行为的长时程效应有待进一步验证。
　　为了排除病态行为是否由于注射前炎性细胞因子引起动物的患病不适症状而非抑郁的可能性，一些研究者使用细胞因子基因敲除或其受体基因敲除再回交繁殖技术，培育出细胞因子缺失或其基因缺失小鼠，发现细胞因子缺失或其受体缺失可产生抗抑郁作用。IL-6缺失小鼠在强迫游泳试验和悬尾试验中表现绝望减少、快感行为增多，说明IL-6缺失小鼠能够抵抗应激的致抑郁作用。Simen等测评了TNF受体(TNFr)缺失的小鼠的抑郁样行为，发现TNFr1和TNFr2的缺失导致小鼠在强迫游泳试验中的抗抑郁样的行为反应，TNFr2缺失的小鼠在糖水试验中表现出快感反应，证实TNF即使在不引起患病不适症状的情况下也会诱发动物的抑郁样症状。
　　
　　2.3　细胞因子与抑郁症关联的临床观察
　　临床发现，抑郁在免疫激活性疾病如多发性硬化、过敏性疾病、中风及风湿性关节炎这类非感染性慢性免疫激活性疾病中较为常见。有抑郁症状的癌症病人的血浆IL-6浓度显著高于无抑郁症状的癌症病人及健康对照。其血浆中增高的细胞因子浓度与抑郁症的特定症状有关联：伴有显著的疲劳的癌症病人的炎性标记物的浓度增高。细胞因子浓度可预测晚年性抑郁症状。
　　重性抑郁症存在明显的免疫激活和细胞因子增高的现象。有人连续报道抑郁症病人血浆中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁症病人脑脊液中IL-1β的增加与抑郁严重程度相关。重性抑郁症病人前炎性细胞因子IL-1β等血清水平显著增高，IL-10血清水平显著降低，炎性与抗炎性细胞因子比率失衡。重性抑郁症病人血浆IFN-γ/TGF-B1比率显著高于对照组，抗抑郁治疗后显著下降。有人研究不同类型细胞因子平衡与急性期重性抑郁症的临床表现之间的关系，发现重性抑郁症组血清TNFα水平显著高于对照组，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率显著高于无忧郁特征的病人。因而认为血清TNFα、IL-1β水平及IL-Iβ/IL-10比率在急性期重性抑郁症中起重要作用。
　　
　　2.4　细胞因子疗法与抑郁症
　　由于细胞因子具有抗病毒、抑制增殖、调节免疫的作用，现已被用于抗病毒、抗肿瘤、治疗自身免疫性疾病等。临床上常用IFN-α和IL-2来治疗病毒感染(如慢性丙型肝炎、艾滋病)、癌症、免疫相关疾病等。但是细胞因子除有益的治疗作用外，往往会引起神经行为症状，这多见于细胞因子治疗的1～3个月之后，表现为兴趣减退、食欲下降、情绪低、易疲劳、精神运动性迟滞、焦虑不安等，这些症状常延续到细胞因子治疗结束之后才消失，或需经抗抑郁治疗之后才缓解。用IFN-α治疗会引起IL-6等细胞因子血清水平升高且与抑郁和焦虑症状显著相关，有将近50％的病人出现重性抑郁症。在接受IL-2治疗的病人中也有同样比率的病人出现抑郁症。
　　在细胞因子疗法所致的抑郁症病人中，有两种行为综合症，一种是心境认知综合症，其特征是具有抑郁心境、焦虑、易激惹、记忆和注意障碍等典型抑郁症状，常常发生于接受IFN-α治疗的第1到第3个月。另一种是植物神经综合症，其特征是具有疲劳、精神运动性迟缓、厌食症状及睡眠改变，大多数病人在IFN-α治疗的两周之内发生，且持续到治疗的后期。在对抗抑郁药的反应方面，心境认知综合症对选择性5-HT抑制剂帕罗西汀的预处理有很好的效应，而植物神经综合症则对抗抑郁药不敏感。这些资料提示，细胞因子对心境认知症状和植物神经症状等特定症状有不同影响。
　　
　　3　细胞因子可能的中枢作用机制
　　
　　研究认为细胞因子通过影响中枢神经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性等导致抑郁性行为。其可能的作用机制主要有：
　　
　　3.1　细胞因子与脑5-羟色胺(5-hydroxytryptamin，5-HT)系统
　　5-HT系统功能低下被认为是抑郁症发病的重要机制之一，而前炎性细胞因子在与抑郁障碍密切相关的脑区如下丘脑，海马，杏仁核和前脑皮质的5-HT转化中具有重要作用。有证据显示，细胞因子可引起单胺递质减少。Kamata等报告脑室内注射细胞因子降低大鼠额叶皮质5-HT含量，中脑和纹状体内5-HT及其代谢产物5-HIAA都减少。
　　5-HT的合成在很大程度上依赖于其前体色胺酸(tryptophan，TRP)。研究发现，IL-1、IL-2、IL-6、IENs等细胞因子可激活吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)，该酶可分解TRP，降低TRP的血浓度，使合成5-HT的原料减少，导致脑内5-HT含量下降。有报道LPS注入小鼠体内24小时后脑内IDO活性增加两倍，血浆TRP水平与IL-6和阳性急性期反应蛋白负相关，而与阴性急性期反应蛋白正相关。此外，细胞因子激活的IDO还可导致IDO介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如：3-羟犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine，30H-KYN)和喹啉酸，这两者都是神经毒性物质，可以在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症 和抑郁症中观察到。30H-KYN可能导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量产生和单胺氧化酶(MAO)活性增加，导致5-HT的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的降低而导致抑郁障碍。并且，ROS过量表达使突触膜黏性改变而影响5-HT受体的功能和密度。
　　此外，细胞因子还可能通过改变突触后5-HTIA及5-HT2A受体的数目或敏感性而影响5-HT转运。通过作用于5-HT转运体(5-HTT)影响5-HT再摄取。
　　
　　3.2　细胞因子与下丘脑－垂体－肾上腺轴(hypothalamic-pimitary-adrenal axis，I-IPA)
　　细胞因子对HPA轴的激活可能是其引起抑郁症的另一途径。前炎性细胞因子不但能强效地激活HPA轴，而且阻碍皮质激素对HPA轴的负反馈，结果造成HPA轴持久的活动过度。Besedovsky等的动物实验研究显示IL-1可使小鼠和大鼠ACTH和皮质激素升高，他们认为有一个免疫调节性反馈环路存在，IL-1在其中充当传入信号，而皮质激素则充当传出信号。细胞因子也可损害HPA轴的负反馈。一些研究表明，细胞因子可阻碍皮质激素对HPA轴的负反馈。Yirmiya报告，外周给予LPS使地塞米松抑制大鼠肾上腺皮质激素分泌的效能下降，说明皮质激素负反馈作用的受损可能是由于细胞因子的中枢作用所致。
　　Pace等对细胞因子对糖皮质激素受体功能的作用进行了综述，指出长期接触炎性细胞因子会使糖皮质激素受体(GR)损伤。GR功能损伤后出现对糖皮质激素的反应下降(皮质激素抵抗)，导致炎性反应得不到抑制，引起各种疾病和行为改变。但HPA机制近来受到质疑，最新研究表明IFNa引起的抑郁症状并非与皮质激素有关而是与细胞因子网络的改变有关。
　　
　　3.3　细胞因子与神经可塑性
　　除了对中枢单胺类递质和HPA轴的作用外，细胞因子促成抑郁还可能是通过损伤情绪中枢的神经可塑性而达到的。
　　几种前炎性细胞因子，如IL-1，TNFα可能通过萎缩、兴奋性毒性、氧化应激影响神经元功能，也可通过激活糖皮质激素的过度分泌而对神经元产生直接伤害。特别值得重视的是，丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号通路能直接受到细胞因子的影响。研究发现IL-1β影响中枢p38、ERK和JNK(三条MAPK通路)的中枢信号作用的表达。其中ERK通路被认为是三条通路中功能最重要的一条。细胞因子的长时程增强作用、神经退化作用，似乎都与JNK和ERK信号通路有关。对神经元的增殖和分化起关键作用的神经营养因子能够减轻抑郁，并推测它可能借助特定的信号通路调节基因表达来调节脑的可塑性。有研究报道，抑郁自杀病人的前额叶和海马的pERK1/2，ERK1/2，ERK/12 mRNA显著降低。Qi等近年来也发现应激导致的抑郁与ERK磷酸化水平的降低有关，旁证了神经元的可塑性变化和特定的信号通路可能在抑郁病理生理机制中具有调节作用。
　　
　　4　小结与展望
　　
　　已有许多证据表明抑郁症涉及免疫的多方面的变化，这些变化不但促成许多躯体疾病的形成和加重，而且可能是抑郁症本身的病理生理基础。其中细胞因子在抑郁症中的作用受到了特别的关注，并积累了越来越多的资料，但细胞因子在调节抑郁症中的确切角色仍需进一步确认，这将继续是今后重要的研究方向。另一方面，基于许多资料已证明免疫过程，特别是细胞因子在抑郁症病理生理中的潜在作用，以心理神经免疫学手段探求预防和治疗抑郁症的方法也将成为可能。
　　目前新的以细胞因子为靶点的治疗方案正在考虑中。
　　(1)最先考虑的靶点就是前炎性细胞因子本身。这包括使用IL-1受体拮抗剂锁定IL-1、使用可溶性TNF受体或抗TNF抗体锁定TNF、使用抗炎性细胞因子IL-10锁定多种炎性细胞因子。这类细胞因子“拮抗剂”既有全身性效果，又有局部作用。一些用于风湿性关节炎治疗的药品，已用于改善病人心境状态的初步观察。如对618例银屑病患者，使用可溶性TNF受体依那西普(Etanercept)治疗12周达到抑郁症状改善的效果。
　　(2)细胞因子的信号通路靶点。现在注重癌症和心血管疾病的药物开发，而在这些疾病的治疗中，已注意到包括NFκB和p38 MAPK在内的细胞因子信号通路参与的作用。
　　(3)HPA轴靶点。可考虑以CRH为靶点，因为CRH被细胞因子所诱导，并可引起许多类似抑郁行为的症状，因而可以开发抗CRH的抗抑郁药物以及CRH拮抗剂。也可考虑糖皮质激素靶点，因为糖皮质激素能有效抑制炎症信号通路。
　　(4)中枢单胺类(例如5-HT、NE、DA)靶点。因为细胞因子能作用于大脑单胺类，所以，以影响单胺类神经递质传递为靶点的治疗可能特别有效，这些治疗包括选择性抗抑郁药及IDO抑制剂。总之，调控细胞因子及其中枢作用通路将可能是治疗抑郁症的新策略。

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