【基因重组：让皮肤细胞“变身”干细胞】 基因重组和基因工程

　　 　　最近一段时间，将皮肤细胞转换成类似胚胎干细胞的相关研究成果频频见诸报端，并受到科学界的强烈关注。 　　这一重大发现被美国《科学》杂志列入2007年度十大科技突破之中，同时，英国《自然》杂志将其评为年度十大科技新闻之首。
　　这项研究对人类有何意义？为何科学界对“胚胎干细胞”不息溢美之辞？记者专访了中科院上海生命科学院、上海交通大学医学院健康科学研究所金颖研究员。
　　
　　 另辟蹊径―――
　　
　　诱导性多能干细胞由来
　　人的胚胎干细胞素有“万能细胞”的美誉，但胚胎干细胞研究面临巨大的伦理压力，导致研究之路困难重重。然而，科学界从2006年便开始另辟途径，试图寻找一种方法，将人体正常的体细胞直接转化为具有胚胎干细胞功能的细胞，从而避开伦理之争。
　　早在2006年8月，日本京都大学山中教授研究小组发现，只要用4个转录因子过量表达就可以把老鼠成纤维细胞逆转到细胞分化前的状态，获得功能与胚胎干细胞类似的准“诱导性多能干细胞(iPS)”，从那时起，全球胚胎干细胞研究界就立刻跟进。
　　人们通俗地用“皮肤干细胞”来称呼“诱导性多能干细胞”。这项研究简单说来，就是把原本不是多能的细胞(已经分化的细胞)，通过诱导，使之成为多能的细胞(未分化的细胞)。所谓多能的细胞，就是具有变成多种细胞能力的细胞。
　　
　　里程碑式的突破
　　2007年11月20日，日美科学家同天宣布利用基因重组技术，向皮肤细胞中植入4个基因，将人体皮肤细胞改造成几乎可与胚胎干细胞相媲美的干细胞。从理论上看，这项研究首次证实了人类已分化的体细胞同样可以被“重新编程”转化为类胚胎干细胞，从而成功避开长期以来争论不休的伦理问题，有望大大推动与干细胞有关的疾病疗法研究。
　　科学界立即对这个结果给予高度评价，致力于人体胚胎克隆技术研究的美国细胞高级技术研究所首席科学家罗伯特?兰扎甚至将这项研究称为“了不起的科学里程碑。从生物学意义上讲，相当于莱特兄弟制造的第一架飞机”。
　　但是，日本和美国的发现都有局限。日本研究小组向皮肤细胞中植入的4个基因中，有一个是与癌症相关的基因。美国研究小组虽然没有使用这个基因，但是其研究中用于搬运基因的“慢病毒”也会改写染色体的遗传信息。这些风险，使得两个研究小组的成果离临床应用还有一段距离。
　　
　　 迅速发展―――
　　
　　小步前进，成果不断
　　2007年12月6日，日本京都大学的研究小组改进了研究方法，他们通过改变培养环境而摒弃了那个与癌症有关的基因，提高了这种干细胞技术在临床应用中的安全性。
　　12月7日，美国怀特黑德生物医学研究所的科学家在美国《科学》杂志上说，他们利用皮肤细胞改造而来的干细胞在治疗老鼠的镰刀状细胞血症获得进展。这是科学界利用诱导性多能细胞进行医疗研究的首次尝试。12月23日，哈佛大学研究小组在英国《自然》杂志上说，他们直接从志愿者身上提取皮肤细胞，并成功地改造成诱导性多能细胞。而11月20日发表的研究成果是利用实验室培养过的专用人体皮肤细胞进行的。这个微小的差别，表明了从任何人身上提取皮肤细胞进行该项研究都是可行的。
　　这些研究虽然都是“皮肤干细胞”研究的小步成果，但却鼓舞人心。
　　
　　 重大意义―――
　　
　　解决免疫排除反应问题
　　诱导性多能干细胞，除了避开干细胞研究的伦理之争外，将大大促进干细胞在疾病治疗方面的应用。
　　首先，它解决了干细胞治疗中的排斥问题。金颖研究员介绍说，人胚胎干细胞来源于人类早期胚胎，其分化的细胞应用于病人时，由于是同种异体移植，植入的细胞会受到病人免疫系统细胞的排斥。为此，建立没有免疫排斥的人胚胎干细胞系移植是干细胞研究人员的努力方向。体细胞核移植，也就是人们常说的治疗性克隆，可以产生与病人基因型基本一致的胚胎干细胞。
　　事实上，核移植的低效率和人未受精卵母细胞来源的限制，人类在建立体细胞核移植来源的胚胎干细胞系方面尚无成功报道。即使成功，用于临床疾病的治疗也不现实。虽然科学家还在努力进行着其他尝试，但是尚无令人满意的途径。而“诱导性多能细胞”可以来源于任何人的体细胞，经过体外的培养和诱导使这些体细胞成为具有多种分化潜能和大量扩增能力的细胞。当把此种细胞分化为病人所需要的细胞(如神经细胞)再植入病人时，病人的免疫系统细胞不会对它们实行免疫排斥，从而解决了干细胞治疗中的排斥问题。
　　
　　用于人体尚需时日
　　虽然目前已成功建立了诱导性多能干细胞，但并不意味这些细胞可以立即应用于临床。“它的意义更多在于证明了一个原则，即已经分化的细胞在几种因子的诱导下，可以去分化成为多能的细胞。这是人们过去一直梦想却未能实现的事情。但是，在应用于临床之前，还有许多问题需要解决。找到新的方法将新的基因导入分化的细胞，而不是用病毒载体，这本身就是一个巨大的挑战。”金颖说。
　　
　　 专家连线―――
　　记者：干细胞研究的重要性是不是还在于，它可以用于人类疾病的治疗和新药的研究？
　　金颖（中科院上海生命科学院、上海交通大学医学院健康科学研究所研究员）:细胞移植是很多疾病的重要治疗手段，如糖尿病、神经系统疾病等。但是，供体细胞的不足严重限制了细胞替代治疗的进行。干细胞能在体外大量扩增，同时又具有分化为多种细胞的能力，可以为细胞移植提供来源。由于药物筛选和安全性检验不可以直接在人体进行，但是可以利用体外培养的人的干细胞。所以，人的干细胞也成为大规模的新药筛选和药物研究的理想模型。
　　记者：能把皮肤细胞转化为干细胞，是不是就可以对胚胎干细胞的研究不重视了呢？
　　金颖：应该更加重视胚胎干细胞的研究。这4个基因的发现是源于科学家们20多年来对胚胎干细胞的研究。毫无疑问，没有胚胎干细胞的研究就不会有诱导性多功能细胞的建立。科学家们长期对胚胎干细胞增殖、分化、移植等的研究都是当前和今后诱导性多能细胞研究所不可缺少的宝贵基础。继续深入研究胚胎干细胞将无疑大大促进诱导性多能干细胞的研究进程。因此，忽视对胚胎干细胞的研究是极不应该的。
　　记者：现在很多科学家都在质疑这种研究成果的安全性，您是怎么看的？
　　金颖：诱导性多能细胞的研究只是刚刚起步。目前日本和美国科学家建立的诱导性多功能细胞还不能用于病人。新的基因是随机插入细胞的染色体，有可能影响某些重要基因的表达。更为严重的是，这些诱导性多能细胞的建立需要利用病毒载体，这对细胞治疗也是不安全的。在其应用于临床之前，还有许多问题需要解决。
　　（1月3日《科技日报》，作者为该报记者）

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