TIMPs在调节细胞外基质蛋白水解中的作用

　　[摘 要]基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs），与抑制基质金属蛋白酶（MMPs）以及肝细胞癌密切相关，具有血小板反应蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶（ADAM）和ADAMs（ADAMTSs），传统上被认为是通过直接控制细胞外基质（ECM）蛋白水解抑制MMP依赖性ECM蛋白水解。TIMP的这种经典作用表明TIMP增加水平导致ECM积聚（或纤维化），而TIMPs的丢失导致基质蛋白水解增强。缺乏TIMP家庭成员的小鼠为这种角色提供了支持；然而，研究这些TIMP缺陷小鼠也表明，损失的TIMPs往往可以与积累有关ECM。总的来说，这些研究表明TIMPs在基质积累和分化中的作用不同蛋白水解一起可以被称为ECM营业额，依赖于TIMP，特定组织，和局部组织环境（即健康与损伤/疾病）。最终，这些综合因素决定了这一点特定的金属蛋白酶受特定的TIMP调节，并且可能是金属蛋白酶的多样性和他们的生理底物决定TIMPs是否抑制基质蛋白水解或积累。
　　[关键词]基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶、细胞外基质。
　　中图分类号：S185 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）24-0149-01
　　金属蛋白酶（MMPs）的组织抑制剂是组织特异性的，金属蛋白酶的内源性抑制剂，包括基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）以及密切相关的解联蛋白和金属蛋白酶（ADAMs）[1-3]和具有血小板反应蛋白基序的ADAMs（ADAMTS）。本文中，各种MMPs和ADAM将被提及，因为它涉及不同的TIMP的作用；然而，这些金属蛋白酶的完整描述超出了本文的范围，但是可以在许多优秀的综述中找到[4]。TIMP家族有四个相关子家族[1-3]。一般而言，所有TIMPs都能够抑制所有已知的MMP；然而，MMP抑制的功效随着每种TIMP而变化。例如，除一些膜型（MT）-MMPs，包括MMP14，-15，-16，-19和-24[1，2]外，TIMP1是许多MMPs的强抑制剂。同样，TIMP1和-3与潜伏或亲MMP9相关，而TIMP2，-3和-4能够与pro-MMP2相互作用[1]。
　　TIMPs也抑制ADAMs和ADAMTSs，尽管这种抑制主要通过TIMP3完成。 ADAM10的蛋白水解活性可被TIMP1和-3抑制，而TIMP3单独是ADAMTS4和-TS5的有效抑制剂，其被假定为切割聚集蛋白聚糖，软骨基质的一个组成部分[5]。TIMP3还可以抑制ADAM12S介导的胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）3和-5[6]的裂解，而TIMP3本身或TIMP3的N-末端结构域可以特异性抑制ADAM17[3]。
　　TIMP的定位对于TIMP功能的控制是重要的。TIMP1，-2和-4最初被认为是可溶性抑制剂，而TIMP3通过与硫酸乙酰肝素和其他硫酸化蛋白多糖相互作用而定位于细胞外基质（ECM）[4]。最近TIMPs已被证明可以定位细胞表面蛋白；然而，这种相互作用主要与各种TIMPs的金属蛋白酶依赖性功能有关，并且尚未被发现影响ECM的周转率[4-7]。例如，TIMP1已被证明通过与β1整合素和CD63相互作用介导血管生成[7]。此外，TIMP3已被证明通过直接与VEGF受体结合来拮抗血管内皮生长因子（VEGF）信号[4-6]。
　　TIM在ECM蛋白水解中的作用的初步证据是TIMPs在体外抑制各种MMP的能力以及TIMP表達增加与基质积累的关联（即肺纤维化）[2]。最终，这种观点导致了人们普遍接受的观点，即MMP和TIMP之间的平衡对ECM蛋白水解负责，并且平衡有利于MMP的转变导致ECM蛋白水解增加，而平衡有利于TIMP导致ECM的保护和降低的蛋白水解。重要的是，检查缺乏不同TIMP的小鼠的表型证明TIMPs具有许多不同的作用，其中之一是直接调节ECM蛋白水解。然而，已经显而易见的是，金属蛋白酶和TIMP之间的平衡控制远远超过简单的ECM蛋白水解。在事实上，使用小鼠基因缺陷的不同金属蛋白酶或TIMPs的研究已经证明，金属蛋白酶可以处理许多生物活性蛋白，包括细胞因子，趋化因子和细胞表面蛋白[4]。此外，在许多情况下，金属蛋白酶/TIMP轴对这些生物活性蛋白的调节对基质转换具有间接影响。例如，改变的转化生长因子（TGF）β信号传导，炎症或者肌成纤维细胞样细胞的数量都可能改变ECM转换，导致ECM增加沉积，并且所有这些过程都被发现由TIMPs控制。
　　总的来说，这些研究结果表明TIMPs既可以直接抑制ECM蛋白水解，也可以间接控制ECM的转换，并且每种TIMP的特定作用可能依赖于特定局部组织环境中给定TIMP抑制的金属蛋白酶。
　　参考文献
　　[1] Baker A， Edwards D， Murphy G. Metalloproteinase inhibitors： biological actions and therapeutic opportunities. J Cell Sci 2002；115：3719-27.
　　[2] Brew K， Dinakarpandian D， Nagase H. Tissue inhibitors of metalloproteinases： evolution， structure and function. Biochim Biophys Acta 2000；1477：267-83.
　　[3] EdwardsDR， BeaudryPP， Laing TD， Kowal V， LecoKJ， Leco PA， et al. The roles of tissue inhibitors of metalloproteinases in tissue remodelling and cell growth. Int J Obes Relat Metab Disord 1996；20（Suppl. 3）：S9-S15.
　　[4] GreenleeK，Werb Z，KheradmandF.Matrix metalloproteinases in lung： multiple， multifarious， and multifaceted. Physiol Rev 2007；87：69-98.
　　[5] Kashiwagi M， Tortorella M， Nagase H， Brew K. TIMP-3 is a potent inhibitor of aggrecanase 1 （ADAM-TS4） and aggre-canase 2 （ADAM-TS5）. J Biol Chem 2001；276：12501–4. http：//dx.doi.org/10.1074/jbc.C000848200.
　　[6] Loechel F， Fox JW， Murphy G， Albrechtsen R， Wewer UM. ADAM 12-S cleaves IGFBP-3 and IGFBP-5 and is inhibited by TIMP-3. Biochem Biophys Res Commun 2000；278：511–5. http：//dx.doi.org/10.1006/bbrc.2000.3835.

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