下肢动脉硬化闭塞症术后支架内再狭窄的危险因素研究进展

　　【中图分类号】R543 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）03--01
　　下肢动脉硬化闭塞症是由于下肢动脉粥样硬化斑块的形成引起下肢动脉闭塞、狭窄，从而导致肢体慢性缺血。随着人们生活方式的改变及人口老龄化日益严重，下肢动脉硬化闭塞症（ASO）的发病率逐年增高。ASO患病率在国外>75岁的人群中接近20%[1]，而在我国老年人中>10%[2]。经皮腔内血管成形术（PTA）已经成为下肢ASO的一线治疗选择，但其术后支架内再狭窄（Instent Restenosis， ISR）是影响疗效及预后的主要问题。
　　1 术后支架内再狭窄的机制
　　术后ISR的原因及机制非常复杂，从病理生理学角度讲，血管腔内修复术后ISR涉及平滑肌细胞的增殖、迁移，血管内皮损伤，血栓形成，血管负性重构以及各种细胞因子的释放、局部炎症反应，血管弹性回缩力等，其中平滑肌细胞增殖为ISR发生的主要原因，管壁损伤后促发了炎症因子的合成与释放，在血管进行损伤修复的同时，平滑肌细胞增殖，从而促进ISR形成[3]。Denes等[4]认为，NO等活性物质减少、血管内皮损伤是ISR早期的主要病理机制，血管内皮损伤后，产生一系列的趋化因子、炎症因子等，在一定程度上引起管壁的炎症反应，随后淋巴细胞、中性粒细胞等附着于内皮细胞，触发早期的血管炎性反应，纤维蛋白以及血小板在管壁损伤位置聚集，最终形成血栓堵塞血管，从而出现ISR。Inoue等[5]則认为机械损伤引起的局部炎症反应是ISR的主要作用机制，在支架植入后，病变位置的血管出现扩张，由于机械的支撑作用导致血管回缩力明显减小。同时，由于长时间对血管壁进行压迫会造成支架内广泛的内膜组织增生，增生可能包含血管平滑肌细胞增殖、细胞外基质增生以及内皮细胞增生等，最终导致支架植入后出现再狭窄的危险因素[6]。
　　2 术后支架内再狭窄的危险因素
　　2.1 吸烟 吸烟是动脉粥样硬化的危险因素，早期研究发现吸烟会导致术后ISR的发生[7]。曾有学者提出过不同观点，认为香烟内的某些物质会抑制血管平滑肌细胞的增殖，在一定程度上可能延缓ISR的发生[8]。香烟在燃烧过程中会产生多种化合物，其毒性物质主要有烟焦油、烟碱（尼古丁）、CO等。香烟中的主要成分物质烟碱可改变血管内皮细胞的功能，引起血管管壁炎症的发生，同时烟碱还可激活血小板，使得血液的黏度增加，也会损伤血管内皮细胞等，进一步诱发血栓形成，导致血流速度减慢，管腔狭窄甚至闭塞，最终导致心脑血管疾病的发生[9]。同时，吸烟能够降低纤维蛋白溶解的能力，使得血小板聚集加速，使动脉硬化的形成速度加快。
　　2.2 高血糖 血糖升高会引起激素水平异常、血管内皮细胞功能紊乱以及血小板功能异常，从而导致血管动脉粥样硬化发生[10]。糖尿病从多方面影响支架植入术后的内膜增殖和血管重塑过程，进而引起ISR。血液中的葡萄糖具有使内皮细胞复制、修复能力下降的毒性作用；血液葡萄糖浓度的持续升高导致血液黏度的升高，促进血栓形成；在糖尿病发病过程中，脂代谢异常与不断产生的糖基化终末产物相互作用，直接导致动脉粥样斑块的形成，并且血液中不断升高的血管内皮生长因子也导致内皮受损，多种因素共同促进血管内膜的过度增生，最终导致ISR的发生。此外，支架植入后导致的应激性高血糖也会加快血栓的形成。因此，监测患者血糖的总体水平可作为预测ISR的指标之一。
　　2.3 术后服药情况 第一，通过降脂治疗，按照TASC指南的相关要求，若患者为周围动脉硬化，则需要降低低密度脂蛋白。通过分析相关研究资料得知，他汀类药物可以促进血管内皮功能明显改善，使血管损伤情况有效减少，在减少以及预防血管损伤后再狭窄方面的作用较为显著；第二，抗血小板治疗。手术后需要采用波立维、阿司匹林等药物给予抗血小板治疗，从而降低术后ISR的发生率；第三，抗凝治疗，抗凝治疗需要在下肢动脉狭窄围手术期全面开展，促进再狭窄发生率明显减少。手术前、手术过程中采用低分子肝素给予常规应用，会使ISR的发生率、血栓形成概率明显降低。手术后，采用静脉泵持续泵入普通肝素，治疗时间为7-14d，或者手术后采用低分子肝素进行治疗，2次/天，治疗时间为7-14d，且维持ACT在200-300s范围内，若APTT满足对照值1.5-2倍的情况时，采用华法林给予叠加抗凝治疗，对凝血情况进行检测，若疾病需要，采用抗血小板药物进行治疗。通过分析患者的实际情况，对药量进行控制，严格观察联合应用抗血小板与抗凝治疗时是否会出现出血情况。据分析相关临床资料得知，相对于阿加曲班、利伐沙班来说，长时间应用华法林的出血率较高。因此，需要分析患者的实际情况，采用合理的药物进行治疗。
　　2.4 裸金属支架与药物洗脱支架 目前，下肢动脉硬化闭塞症比较常使用涂层支架、药物洗脱支架两种类型。涂层支架主要是主磷脂涂层、肝素涂层、金涂层、碳涂层等支架。药物洗脱支架又可称为药物释放支架，由于金属支架表面的聚合物含有药物，将洗脱支架植入血管内可以有效地释放药物，并直接作用于管壁，促进生物效应全面发挥，能够预防和改善ISR。目前，紫杉醇洗脱支架、雷帕霉素洗脱支架均是常见的药物洗脱支架，其能够有效的预防ISR症状。相对于金属裸支架来说，洗脱支架在应用后能降低ISR发生率。据分析相关研究资料得知，与金属裸支架对比来说，紫杉醇洗脱支架再降低不良反应概率、血运重建维持时间、血运重建率等方面有着更为明显的优势，临床可大力推广使用。
　　3 展望
　　ISR仍然是目前研究的难点和热点，其基本机制是各种各样的危险因素作用于内皮细胞，导致血管内皮细胞的损伤以及管壁炎性反应，进而造成平滑肌细胞增殖，最终导致ISR的形成。对于ISR的治疗，目前尚无最佳策略，戒烟，术后严格遵医嘱，加强血糖、炎症等相关指标的监测、干预，对降低ISR的发生具有重要意义。同时，随着对ISR问题的不断深入研究，越来越多的支架材料学应用于ISR的治疗中。相信随着医学和支架材料学的不断发展，以及对患者ISR多因素的干预.相信ISR问题会逐步得到解决。

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