糖尿病肾病合并贫血的相关发病机制研究进展

　　【摘要】 2型糖尿病是由于胰岛素的分泌异常造成的血糖调节障碍。随着人们生活习惯及饮食结构的改变，糖尿病肾病发病率逐年攀升，有研究发现，糖尿病肾病患者并发贫血的概率与非糖尿病肾病患者相比明显要高。临床为了对糖尿病肾病合并贫血更为清晰的认知，国内外学者就糖尿病肾病合并贫血的发病机制做了大量研究。本文首先对糖尿病肾病合并贫血的疾病内容做一简单介绍，然后根据国内外研究阐述糖尿病肾病合并贫血的发病机制主要包括促红细胞生成素（EPO）生成不足、感应机制障碍、功能性EPO缺乏、铁缺乏、慢性炎症反应、药物副作用几类，最后总结糖尿病肾病合并贫血的相关发病机制研究在临床诊断及治疗中的意义。
　　【关键词】 糖尿病； 肾病； 贫血； 发病机制； 研究进展
　　doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.5.094 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）05-0184-03
　　糖尿病近年来严重影响着患者的健康，作为临床上一种常见的内分泌系统疾病肾病综合征是糖尿病的严重并发症之一，是导致肾功能衰竭的主要原因，给患者的身体和心理都带来很大的影响[1]。研究发现，糖尿病肾病患者合并贫血的概率高达55%，这不但影响了糖尿病肾病患者的日常生活，还加速了糖尿病大血管和微血管并发症的发生[2]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）抑制相对无活性的血管紧张素Ⅰ向活性型血管紧张素Ⅱ的转化；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）与AT1受体竞争性结合、直接阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，能够对糖尿病肾病的进展起到较为良好的控制作用，但对糖尿病肾病合并贫血的进程并无改善的作用[3]。明确糖尿病肾病合并贫血的相关发病机制，对临床上对该病症的预防与治疗具有显著指导意义。本文就糖尿病肾病合并贫血的相关发病机制研究进展做进一步探讨，现综述如下。
　　1 糖尿病肾病合并贫血的疾病内容
　　糖尿病是以血糖代谢异常的一种常见疾病，具体表现为多饮、多食、多尿、体重减轻等症状[4]。糖尿病的严重并发症之一是肾病综合征，临床常表现为水肿、蛋白尿、贫血和肾功能衰竭等症状[5]。有研究发现，糖尿病肾病患者并发贫血的概率与非糖尿病肾病患者比较明显要高[6]。糖尿病肾病患者一旦并发贫血，患者血常规相关测定指标无法对其血糖水平做一评估，因此临床上对糖尿病肾病合并贫血患者的病情观察及疗效监测较为复杂。另外，贫血的发生还会加重肾病的恶化与进展，严重影响患者生活质量。
　　2 糖尿病肾病合并贫血的相关发病机制
　　2.1 促红细胞生成素（EPO）生成不足
　　EPO是特异性作用于红系祖细胞的糖蛋白激素，由165个氨基酸组成，是细胞因子超家族的一员。人类EPO基因定位于7号染色体长臂22区（7q22），由4个内含子和5个外显子组成[7]。EPO的产生由组织的氧合状态调节，低氧可刺激EPO的产生从而调节红细胞的生成。研究表明，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）是感知和整合缺氧信号最主要的调节因子，包括至少EPO、转铁蛋白等20个基因的转录激活子，这些激活子均与红细胞的生成和血管的发生有一定的联系[8]。机体缺氧情况下，EPO水平在转录因子复合物-HIF的作用下逐渐升高，从而对红细胞生成起到调节作用，让机体逐渐适应贫血等低氧状态。对于糖尿病肾病患者，血管周围小动脉收缩、血管活性物质释放导致肾小管周围毛细血管血流减少，诱发小管间质慢性缺氧，这个过程在肾小球和肾小管基底膜增厚等病理改变之前就已发生了。研究发现，该过程对机体最显著的作用就是影响EPO生成，然而，正细胞正色素性貧血最主要的原因即为EPO缺乏[9]。
　　2.2 感应机制障碍
　　有研究称，对于早期糖尿病肾病患者，小管周围成纤维细胞的损伤也较轻，糖尿病肾病合并贫血可能与小管周围成纤维细胞对缺氧刺激的反映有一定关系[10]。因此有学者推测，EPO分泌功能的减退可能与小管周围成纤维细胞的“感应机制”有关，“感应机制”丧失可能导致糖尿病自主神经病变[11]。在早期研究中发现，由于自主神经功能紊乱导致的体位性低血压可以用EPO纠正[12]，研究发现经过肾移植的患者在无神经传导刺激的情况下，仍可以分泌维持生理所需计量的EPO，这就提示EPO和自主神经功能紊乱的关系并非想象中那样简单。
　　2.3 功能性EPO缺乏
　　健康人群机体血红蛋白（Hb）水平降低时，EPO含量会随之增高，以达到代偿性促进机体生血的目的。研究发现，对于糖尿病肾病合并贫血患者在Hb水平降低时，EPO含量不会随之改变，这是由于机体缺乏EPO所致[13]。对于慢性肾病患者，如未发现有其他贫血原因，且血清肌酐>2 mg/dl，则贫血最可能的原因就是EPO缺乏；对于糖尿病肾病合并贫血的患者，如果EPO水平随着Hb水平的下降而升高，但机体网织红细胞含量并未增加，这就是由于EPO反应性下降造成的[14]。可见，功能性EPO缺乏与EPO反应性下降可以说是同步的。
　　2.4 铁缺乏
　　铁是组成红细胞中血红蛋白的重要成分，也是人体中不可缺少的金属元素之一；另外，铁还参与到机体很多酶的合成中[15]。铁元素主要通过从日常食物中摄取，如若摄取量不足将会造成胃肠道吸收障碍，进而引起铁缺乏症。临床上根据缺铁程度的不同，将铁缺乏症分为缺铁、缺铁性红细胞生成障碍和缺铁性贫血三个阶段[16]。目前，临床上对缺铁状态认识不够，导致不少人健康受影响，尤其是糖尿病肾病患者缺铁时极易引发贫血。铁主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式贮存于机体肝、脾、骨髓中，据统计，我国约有30%左右的正常人缺铁[17]。铁缺乏可引发患者机体造血系统对EPO的低反应性，出现EPO抵抗作用[18]。机体铁储备的主要指标通过血清铁蛋白（SF）水平来衡量。目前临床上，为了准确反映体内铁贮存状态，常采取SF指标的检查，对于血清铁蛋白低于15 μg/L诊断为铁储备缺乏，若低于30 μg/L则提示缺铁性贫血，缺铁状态进一步恶化将导致贫血的发生。研究发现，糖尿病肾病患者缺铁时，由于免疫力低下，较正常人群相比更易引发贫血[19]。在糖尿病等慢性病中，SF指标是正常或逐渐增加的，这也进一步提示机体网状内皮细胞系统储存滞留铁的作用也有所增加。

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