[建立新一代的精神分裂症动物模型]建立缺铁动物模型

　　摘要　精神分裂症动物模型的建立与发展，是当前探索精神分裂症的神经生物学和认知心理学机制的一个关键课题。在加工一保护理论的基础上所建立起来的感觉运动门控精神分裂症模型一直受到普遍的关注。然而，高级认知活动是如何对感觉门控进行调节的这一核心问题目前还有待进一步的解决。本综述围绕着这个核心问题，系统地解释为什么惊反射前脉冲抑制成为目前最为流行的一种精神分裂症的模型，并介绍恐惧情绪学习对感觉运动门控调节作用的最新研究成果，以及阐述这种自上而下的调节作用如何受到在早期发育阶段的社会隔离的影响。
　　关键词　精神分裂症动物模型，感觉运动门控，前脉冲抑制，情绪学习，恐惧条件化，社会隔离。
　　分类号　B845
　　
　　1　精神分裂症的感觉运动门控模型：惊反射的前脉冲抑制
　　
　　精神分裂症是一种严重而复杂的精神疾病。建立相应的动物模型是认识这种精神疾病的一项非常重要的研究内容。以往的一些研究表明，精神分裂症病人所表现出的认知混乱和情绪异常是起源于感觉门控功能的缺失，因此可以通过研究动物的感觉门控功能缺失的机制来建立一种相应的精神分裂症的动物模型。
　　惊反射是哺乳动物的一种最强的全身性反射活动，它可以由突发性的强感觉刺激所引起，并具有潜伏期短、刺激的累加作用强、和反应的动态范围宽等特点。惊反射的中枢神经环路的核心结构是接受来自耳蜗核、三叉神经核以及前庭神经核的二级感觉纤维投射的尾侧桥脑网状核(caudal pontine reticularnucleus，PnC)，该结构中的巨型细胞发出投射纤维到脑神经运动核和脊髓中的运动或前运动神经元。
　　惊反射是人与动物对于威胁刺激的一种迅速反应，对适应环境具有重要的意义，但也对认知和行为活动有干扰作用。然而，中枢神经系统具有抑制惊反射的神经机制以减少惊反射对认知和行为的干扰。惊反射的前脉冲抑制(prepulse inhibition，PPI)是出现在强的惊反射刺激之前一定时间内的弱感觉刺激对惊反射活动所产生的抑制作用。这是一种跨哺乳动物种系所共有的感觉运动门控现象。Graham的加工一保护理论(the Protection-of-Processing Theory)理论认为，出现在强干扰刺激之前的弱前脉冲刺激除了引发一个对该感觉输入的即时觉察反应外，同时也触发了一个门控过程来削弱对随后的强干扰刺激的加工，以保护对前脉冲刺激信号的早期知觉编码。由于抑制的结果也包括了干扰刺激所引发的行为反应下降，因此这一门控过程也可能涉及到对运动执行系统特别是前运动系统的调节，又被称为感觉运动门控过程。PPI实际上是通过运动系统的活动来反映脑内的一种信息加工保护机制的激活过程。
　　在去大脑的大鼠身上也可以观察到明显的PPI，这表明PPI的基本通路位于脑干。一些研究已表明在哺乳动物中PPI的基本神经环路包括听觉中脑结构如下丘(inferior colliculus)和上丘的深层(deep layers of the superior colliculus)以及桥脑脚被盖核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPTg)。桥脑脚被盖核发出双侧神经纤维，投射到惊反射中枢的尾侧脑桥网状核并对惊反射有抑制性的调节作用。由于下丘、上丘深层、以及桥脚被盖核与感觉皮层系统、运动系统、上行激活系统以及边缘系统有着广泛的神经联系，这些神经联系为感觉运动门控过程的高级调节提供了解剖学基础。例如，有些研究者认为，腹侧苍白区(ventral pallidum)对桥脚被盖核可能有下行投射并对PPI有调节作用。
　　Braff等人于1978年首次报告了在精神分裂症病人中PPI缺失的现象，即精神分裂症病人和正常人相比，表现出了显著的PPI的缺失。进一步的临床研究还发现，精神分裂症病人PPI的异常与几种重要的临床阳性和阴性症状有密切的相关，如PPI缺失与精神分裂症病人的思维障碍和精神涣散有显著的相关，而抗精神药物在缓解精神分裂症症状的同时也可减少PPI的缺失。这些研究结果表明，精神分裂症病人所表现出的PPI缺失可以作为一种稳定的感觉运动门控异常的指标。因此，研究感觉门控功能的缺失与精神分裂症之间的关系将很有可能揭示精神分裂症这一严重精神疾病的某些神经生物学和心理学的机理。感觉运动门控功能缺失的概念也为精神分裂症动物模型的建立提供了一个理论基础。在利用大白鼠的PPI为模型的研究工作已证实，对脑内神经介质传导活动的药物性调节、特定脑区的损毁以及早期应激可以有效地造成大鼠PPI的缺失。
　　
　　2　恐惧认知对PPI的调节作用
　　
　　人类被试的研究表明，对前脉冲刺激的注意可以增强PPI。1997年Grillon和Davis首次报告，人类被试对电击的预期可以显著地增强PPI，并将这一现象的原因解释为是由于对能引起应激反应的电击的预期提高了被试对感觉刺激的注意水平，进而易化了对感觉刺激(包括前脉冲刺激)的加工。近期Bradley等人的研究也发现，如果用带有情绪色彩的图片(如恐惧性的图片)作为前脉冲刺激，所引起的PPI要显著地强于由中性图片所引起的PPI。
　　在最近的动物研究中，我们实验室首先报道了听觉恐惧条件化可以显著地提高大鼠的PPI。具体来讲，当前脉冲声音刺激(在连续的背景噪声里出现的静音片断或者两个声源相关性的突然变化)与足部电击进行在时间上的精确匹配后，该前脉冲刺激所引起的PPI会显著地增加。如果前脉冲刺激与足部电击的结合在时间上是随机性的，PPI没有显著的变化。这些结果提示，当前脉冲刺激经过恐惧条件化并具有了生态学意义之后，大鼠对前脉冲刺激的注意程度增高，因而提高了对前脉冲刺激的认知加工，进而强化了PPI。我们的研究还进一步发现，听觉恐惧条件化对大鼠PPI的增强作用依赖于代谢性谷氨酸受体亚型5的活动。
　　我们认为，杏仁核在恐惧认知对PPI的强化调节中起了很重要的作用。首先，杏仁核的外侧核在听觉恐惧条件化中起了重要的作用。此外，杏仁核也参与了对PPI的调节。其次，杏仁核的外侧核直接接受听觉丘脑和听觉皮层的纤维投射，因而参与了对声音信号某些特征的加工。而更重要的是，杏仁核也能调节听觉皮层和听觉丘脑对声音信号的反应。最后，在听觉恐惧条件化对大鼠PPI的增强过程中起重要作用的代谢性谷氨酸受体亚型5也大量存在于杏仁核中。 考虑到(1)杏仁核与精神分裂症有着密切的关系，以及(2)精神分裂症病人的谷氨酸介质传递的异常与代谢性谷氨酸受体亚型5有密切的关系，我们认为听觉恐惧条件化对大鼠PPI的增强作用有可能成为新一代的精神分裂症的动物模型。
　　
　　3　听觉恐惧条件化对PPI的增强作用在早期隔离后的大鼠中的减弱 　　精神分裂症的神经发育学说认为，某些早期的不良事件可能对大脑的发育成熟有显著的损伤性影响，并导致中枢神经系统解剖结构和功能的异常，进而成为精神分裂症的一种重要的成因。在这个理论的指引下，一系列早期干预的实验手段被应用并建立了一些精神分裂症的早期发育模型。其中一种有效的早期干预的方法是将哺乳期后的大鼠进行隔离饲养(对大鼠而言，在出生后21天开始单独饲养)。隔离饲养可以导致大鼠的神经结构和递质的异常，以及多种认知活动和行为活动的异常，其中就包括了PPI的显著下降。值得重视的是，由隔离饲养所造成的PPI的异常可以在一定程度上由抗精神药物所减弱。
　　最近，我们实验室首次发现，对大鼠的隔离饲养不仅可以显著地降低PPI，也能显著地降低在代谢能谷氨酸受体亚型5活动基础上所形成的听觉恐惧条件化对PPI的增强作用。这一发现对于建立新一代的精神分裂症的模型有重要的意义。尽管PPI的基本环路在脑干，但许多的前脑结构对PPI都有调节作用，这为研究对PPI的认知调节机制造成了很大的困难。然而，通过研究在代谢能谷氨酸受体亚型5活动基础上所形成的听觉恐惧条件化对PPI的增强作用，包括杏仁核在内的能对PPI的有调节作用的神经环路就可以作为具体的研究对象，并可以在精神分裂症的感觉门控异常和情绪活动异常之间建立联系，并同时在这个环路的功能缺失与对早期发育的不良干预之间建立联系。
　　Melendez等人最近报道，在隔离饲养环境条件下成长的大鼠的前额叶中的代谢能谷氨酸受体(包括亚型1和亚型5)在提高细胞外液中的谷氨酸浓度的功能方面要显著地低于正常环境下成长的大鼠。而代谢能谷氨酸受体又与精神分裂症病人的谷氨酸介质传递异常也有密切的关系。值得重视的是，一方面，大鼠的内侧前额叶也对PPI有重要的调节作用，另一方面，大鼠内侧前额叶的下边缘区(infralimbic region)接受联合听觉皮层的投射，参与了与听觉恐惧条件化有关的听觉信号加工，并发出很强的纤维投射到杏仁核。因此，由隔离饲养所产生的前额叶功能的缺失，有可能在杏仁核的活动中体现。而杏仁核对FFI的调节可能同时通过两个的神经通路来实现：(1)杏仁核投射到苍白球(globus pallidus)，而外侧苍白球(lateral globus pallidus)向PPI环路中的桥脑脚被盖核发出抑制性的投射，进而调节了PPI。(2)另一个可能的神经环路是，杏仁核直接投射到PPI环路中的上丘深层，并通过影响上丘深层的活动来进而调节PPI。
　　综上所述，内侧前额叶―杏仁核―PPI环路这一神经连接是研究早期隔离与精神分裂症之间关系的一个关键问题，也是建立新一代的精神分裂症动物模型的一个研究重点。从理论上讲，精神分裂症的心理功能损伤是很复杂的，几乎表现在所有的知、情、意方面。因此，所要建立的新的动物模型也需要能体现这种认知和心理过程的综合性。人和动物在面对某种环境压力时，需要将多种认知／行为过程有机地结合起来。在这一新的模型中，对前脉冲刺激信号的觉察是听觉系统信号加工的问题，前脉冲抑制反映了保护感觉信号加工的门控作用，恐惧条件化是一种重要的情绪学习过程，而恐惧条件化对感觉过程和门控过程的影响是由自上而下的注意调节所参与的知、情、意之间交互作用的重要体现。因此，新的模型在一定的程度上也体现了脑在复杂的刺激场景下多项机能互动的特点。
　　这一新的动物模型的理论概念来自人类的实验研究，今后也要返回和扩展到病人的临床研究中。因为目前国际上还没有跟进的研究报告，因此希望国内同行们能积极参与到针对精神分裂症动物模型的研究工作中，使中国的生理心理学界在这个领域的工作保持在国际领先地位上。

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